Os acontecimentos em Stargate Atlantis seguem-se ao episódio final Lost City da sétima temporada de Stargate SG-1, no qual a equipe SG-1 encontrou um posto avançado na Antártida construído por uma raça conhecida como os Antigos. Com os desdobramentos em New Order, episódio inicial da oitava temporada de Stargate SG-1, o Comando do Stargate envia uma equipe internacional para investigar o posto. O Dr. Jackson descobre a localização da mais grandiosa cidade criada pelos Antigos: Atlântida. A nova série acompanha as aventuras de um grupo de cientistas e militares que embarcam numa viagem sem volta para aquela cidade, na Galáxia Pégasus. Da mesma maneira que as equipes SG de Stargate SG-1, o uso, pela nova equipe, do Stargate coloca a humanidade em contacto com outras culturas, algumas humanas, outras alienígenas, algumas amigáveis, outras profundamente hostis, como os Wraith.
Com apenas 24 horas de energia e impossibilitados de usar o Stargate, a equipe de Atlantis precisa novamente salvar a cidade da destruição. Enquanto isso, a Dr. Weir luta para sobreviver.
Enquanto Carter e Apollo procuram a desaparecida cidade de Atlantis, Sheppard e sua equipe arriscam a vida em uma missão para roubar um Z.P.M dos Replicantes
Ronon reencontra um grupo de Satedanos que pedem para ele deixar Atlantis e se unir a eles. Samantha Carter chega em Atlantis para assumir o comando.
Após uma descoberta, a equipe começa a ter sonhos envolvendo Sheppard.
Sheppard é capturado por uma raça que viaja pelo espaço e deseja usar seu gene antigo para seus próprios fins.
Quando uma infecção mortal faz membros chaves de Atlantis perderem a memória, resta a Teyla e Ronon, encontrar a cura. Mas quando os fuzileiros começam a caçar todos e ninguém lembra o motivo, o trabalho fica ainda mais difícil.
Durante uma visita a New Athos, Teyla e a Dra. Keller precisam fugir de uma tribo primitiva de guerreiros. Teyla faz uma surpreendente descoberta.
A equipe conhece um homem com poderes proféticos extraordinários e que faz uma previsão sombria sobre o futuro de Atlantis. Enquanto isso, eles se unem a um Wraith na tentativa de consertar um vírus que Rodney criou para deter os replicantes e que não funcionou corretamente. E Woolsey chega em Atlantis para realizar uma avaliação do comando de Carter.
Quando McKay e sua irmã Jeanie Miller são sequestradas na Terra, Sheppard e Ronon precisam contar com a ajuda de NID para encontrá-los.
Quando uma misteriosa sonda cai na cidade, a equipe é convencida de que os Replicantes os encontraram.
A equipe de Atlantis une as forças a um Wraith que foi capturado em uma missão, para fazer contato com a frota Wraith.
A equipe consegue uma nave-colmeia Wraith após uma batalha com os Replicantes, e descobre algo novo sobre seu inimigo.
Quando Atlantis é colocada sob quarentena, todos ficam presos em uma sala com outra pessoa. Enquanto lidam com questões pessoais, eles tentam descobrir o motivo da quarentena, e uma forma de saírem dali.
Enquanto acompanha uma princesa em uma peregrinação para ser coroada rainha, Sheppard e McKay se deparam com um inimigo bem familiar.
Após a morte de seu pai, Sheppard volta à Terra e descobre que os cientistas criaram um Replicador com traços humanos que agora está à solta.
A coronel Carter se une ao Dr. Mckay e a Dra. Keller em uma missão fora da Terra para convencer a população de um planeta, açoitado por terremotos, a buscar outro local para viver. No entanto, a situação foge do controle quando eles caem em um buraco e ficam presos em uma velha mina Genii.
Quando o coronel Carter convida Tealc para ir a Atlantis aconselhar Ronon, que será examinada pelo I.O.A, surgem informações que os Wraith descobriram a Estação Espacial Midway, agora em completa operação.
Enquanto uma doença se espalha pela Galáxia Pegasus, Teyla acredita que o pai de seu filho está tentando se comunicar com ela.
Após encontrar Athosianos desaparecidos, Teyla planeja fugir da instalação secreta de Michael.
Sheppard volta de uma missão e encontra Atlantis abandonada e cercada por dunas de areia.
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