Há 21 anos, os irmãos Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual as forças sobrenaturais — muito obscuras — estiveram envolvidas. Agora, eles percorrem o país num velho Chevy Impala 1967, em busca de atividades paranormais, lutando com demônios, fantasmas e monstros no caminho.
Sam e Bobby conseguem a ajuda de um velho amigo de Bobby, um vidente, para encontrar Dean, que está desaparecido.
Os fantasmas das crianças que Bobby não conseguiu salvar o deixam enfraquecido por sentir-se culpado e Sam e Dean tentam salvá-lo. Mas eles também devem ignorar os espíritos de Meg e Hendricksen, que voltaram para acusar os irmãos de os decepcionarem.
Dean é transportado no tempo e chega até Lawrence, em Kansas, onde se depara com uma versão mais nova de seus pais, que acabaram de se apaixonar um pelo outro.
Sam e Dean conhecem um homem com uma infecção misteriosa que o transforma num monstro que come carne. Sam acha que o homem pode mudar através da razão passando a refrear seus instintos, mas Dean acredita que a coisa mais humana a fazer é matá-lo.
Vários assassinatos ocorrem durante a celebração do Oktoberfest e há a descoberta de que um demônio que muda de forma é o responsável por isso. Agora ele está tomando a forma de monstros que foram ícones do cinema, como vampiros, lobisomens e múmias. Este episódio é apresentado em preto e branco.
Sam e Dean descobrem o segredo mais profundo de uma cidade enquanto várias pessoas são infectadas por uma doença paranormal que causa medo, paranoia e, finalmente, morte.
Sam e Dean conhecem os anjos Castiel e Uriel, que alertam os irmãos para evitarem uma cidade invadida por demônios.
Os Winchesters investigam um poço de desejos que torna realidade o que as pessoas pedem. Mas tudo é feito a um preço terrível.
Sam, Dean e Ruvy procuram Anna, que ouve conversas entre os anjos. Quando Ruby aparentemente trai os irmãos e foge com Anna, Sam conta a Dean sobre quando Ruby salvou sua vida enquanto Dean estava no Inferno.
Dean e Sam descobrem por que Castiel e Uriel querem Anna morta. Alastair tenta localizar Sam, Dean e Anna.
Sam e Dean investigam uma casa ocupada pelo fantasma de uma mulher. Mas, quando uma nova família se muda para lá, a situação fica ainda pior.
Sam e Dean investigam mágicos que lidam com magia negra. Várias pessoas começam a aparecer mortas de maneira similar às mágicas que esses profissionais fazem em palco.
Sam e Dean investigam um caso que está ocorrendo em uma das escolas que eles frequentaram quando eram adolescentes.
Uma sereia joga feitiços nos homens de uma cidade, fazendo com que eles matem suas esposas.
Sam e Dean procuram a ajuda de Pamela, que manda os irmãos para o mundo espiritual. Eles descobrem que Alaistair está tentando quebrar o acordo, causando desordem no mundo mortal ao impedir que a morte ocorra numa pequena cidade.
Diversos anjos são assassinados pela espada de Lúcifer. Castiel e Uriel mantêm Alastair cativo e pedem a Dean para usar suas novas técnicas de tortura e tirar informações valiosas que possam colocar fim aos assassinatos. Dean descobre alguns fatos chocantes sobre Alastair.
Dean e Sam agora levam vidas normais. Dean trabalha no mundo corporativo na Sandover Bridge & Iron junto com Sam, que trabalha no Suporte Técnico. Eles não reconhecem um ao outro, até que seus colegas de trabalho começam a se matar.
Sam e Dean descobrem que existe uma série de livros chamada “Supernatural”, que contém detalhes de suas vidas como caçadores de demônios. Os irmãos conhecem o autor das histórias, Chuck, que lhes explica que tem visões de Sam e Dean e, então, coloca as aventuras dos dois nos livros.
Sam e Dean estão numa caçada e recebem a chamada de Adam Milligan, que está tentando encontrar John Winchester. Eles descobrem que Adam nasceu há 19 anos, quando a mãe dele se apaixonou por John Winchester.
Dean tem um sonho em que Castiel pede para encontrá-lo. Sam e Dean ficam chocados ao descobrirem que o hospedeiro de Castiel, Jimmy, está de volta em seu corpo. Jimmy quer ter sua vida de volta, mas Sam e Dean acreditam que ele corre perigo.
Sam fica trancado no quarto do pânico de Bobby para limpar o seu corpo do sangue de demônio. Mas depois que diversos pactos são quebrados, Bobby quer libertar Sam para que ele ajude a parar o Apolcalypse e Dean procura a ajuda de Castiel.
Com a chegada iminente do Apocalipse, Castiel e Zachariah informam a Dean que os seus dias de glória se aproximam. Sam, que discorda disso, vai com Ruby enfrentar Lilith.
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