Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos, um matador do Século XIX, para perseguí-lo.
Jesse é abalado por visões de um futuro apocalíptico enquanto ele e Tulip se preparam para um ataque a Masada.
Deus manobra as peças de xadrez de seu apocalipse para mais perto do final do jogo, quando Jesse decola em busca de uma formação rochosa misteriosa que pode ser a última etapa de sua jornada.
Em sua tentativa ousada de resgatar Cassidy, Tulip dá um passo maior que a perna e precisa considerar a coisa mais aterrorizante que pode imaginar: tratamento psiquiátrico.
Tulip se junta a Jesus Cristo para explorar as masmorras de Massada para libertar o que resta de Cassidy.
Vários reencontros acontecem quando Tulip finalmente chega até Cassidy, e Eugene alcança Preacher – embora esse reencontro possa ser interrompido pela fúria sangrenta dos Santos dos Assassinos.
Starr se desespera em sua busca pelo messias perdido conforme o tempo vai se acabando e o apocalipse se aproxima.
Tulip e Cassidy se espalham pelo mundo, empenhados em fazer Deus pagar pela mais recente reviravolta sangrenta em Seu plano, enquanto Jesus e Hitler lutam para fazer o Apocalipse acontecer.
Cassidy e Tulip escondem Humperdoo do Graal, cujos agentes estão agora procurando por seu messias e também por Starr.
Massada vira uma bagunça com a chegada do Messias e o Apocalipse perto de acontecer. Nossos heróis montam um ataque final em uma tentativa desesperada de impedir o fim do mundo, mas Deus usa todos os truques em Seu arsenal onisciente para dividi-los.
O Apocalipse se revela e o destino do mundo é decidido. A longa jornada de um pregador e de seus amigos termina.
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