Jesse Custer é um ex-pastor que foi possuído por uma entidade chamada Gênesis, que fugiu do Paraíso e está sendo procurada pelos anjos. Quando Jesse e Gênesis se tornam um só, os anjos enviam o Santo dos Assassinos, um matador do Século XIX, para perseguí-lo.
Jesse volta a Angelville para contar com a ajuda de sua avó para trazer Tulipa de volta à vida.
Enquanto Cassidy ataca os assassinos de Tulipa, Jesse procura Herr Starr para recuperar seus poderes de Gênesis e escapar de Granma.
Enquanto Tulipa busca uma forma de livrar Jesse do feitiço da avó, Cassidy arrisca sua própria vida quando se recusa a deixar Angelville.
O plano de Tulipa de resgatar Jesse expõe seu passado familiar problemático. Cassidy se recusa a deixar Angelville sem Tulipa.
O plano de Tulipa de libertar Jesse revela a extensão dos poderes mortais da sua avó.
Jesse planeja roubar as almas que salvarão Tulipa e a avó.
Jesse e Tulipa armam um plano para se livrar do feitiço da Vovó. Cassidy encontra consolo em outro vampiro.
Jesse enfrenta o plano de um inimigo formidável para roubar Gênesis. Cassidy evita um sequestro quando descobre a verdade perturbadora sobre seu novo melhor amigo.
Um duelo pelo Gênesis envia Jesse a Angelville para confrontar sua avó. Tulipa luta para evitar ser entregue a Satanás.
Enquanto Jesse volta para casa para se vingar dos crimes cometidos pela avó, a luta para ajudar Les Enfants expõe Cassidy a uma nova ameaça.
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