Os médicos do Grey Sloan Memorial Hospital lidam diariamente com casos e consequências de vida ou morte. É um no outro que eles encontram apoio, conforto, amizade e, às vezes, até mais que amizade… Juntos, eles descobrem o quanto a vida profissional e a pessoal podem ser complicadas e se misturarem no meio do caminho.
Meredith Grey, filha da famosa cirurgiã Elles Grey, caminha depois de dispensar seu companheiro dizendo que iria se atrasar para o primeiro dia de trabalho. Ela é residente do hospital Seattle Grace. Cristina Yang é uma garota altamente competitiva que se tornou amiga de Meredith. George O’Malley é um homem afetuoso, que recebeu o apelido de 007 (liberado para matar), depois de cometer uma falha em sua primeira cirurgia. Izzie Stevens é uma ex-modelo e é forçada a fazer exames retais em seu primeiro dia. Alex Karev é um cara arrogante que dá um diagnóstico errado para um paciente em seu primeiro turno. Quem os coordena é Miranda Bailey, conhecida como ‘A Nazista’. Meredith fica surpresa quando percebe que seu amigo da noite anterior é o Dr. Derek Shepherd, que também irá supervisionar sua residência.
A equipe cirúrgica tenta ser otimista quando uma jovem mulher está à beira da morte, depois de um ataque brutal. Meredith coloca sua carreira em risco para salvar um recém-nascido na enfermaria do hospital, e os outros residentes descobrem que é necessário mais do que conhecimento para serem bons em suas profissões.
Uma corrida de bicicleta machuca diversos pedestres e competidores. Um dos pedestres sofre morte cerebral. Christina e Issie precisam mandar os órgãos dele para doação, mas acabam se envolvendo com o processo. Preston é contra a doação de órgãos. Meredith está cansada dos sumiços de Alex e precisa tolerar algumas atitudes de Issie e George ao aceitar morar com eles.
George está se sentindo um pouco menos másculo por causa do jeito como Izzie e Meredith o tratam. Izzie cuida de um paciente que está tendo problemas com sua masculinidade. Alex está se ocupando com a cópia e colagem de fotos da revista de Izzie, vista por todos os internos. Meredith tenta tratar da doença de sua mãe. Derek ameaça um paciente.
Meredith vai precisar de mais responsabilidade, já que recebe a notícia de que sua mãe precisa transferir seus bens para ela. Izzie prepara uma festa para o seu namorado. Meredith faz sua primeira cirurgia cardíaca e teme pegar no sono. Na festa, Meredith e Derek são pegos juntos pelo Dr. Bailey.
Izzie tenta ajudar George a encontrar coragem para convidar Meredith para sair. Todos os internos se assustam quando uma mulher chega com um enorme tumor. Agora que Bailey sabe sobre o caso entre Meredith e Derek, seus empregos ficam em risco, e ela aconselha Meredith a terminar o romance. O relacionamento secreto de Cristina e Burke também está ficando complicado.
Derek e Meredith tentam ser discretos ao passar a noite juntos na casa de Meredith, mas suas aparências cansadas causam fofocas. Bailey aconselha, novamente, Meredith a terminar o relacionamento. George suspeita que um anestesista esteja bebendo durante o trabalho.
Meredith fica extremamente insatisfeita com os detalhes secretos da vida de Derek. Alex ameaça Devo, uma paciente cuja religião prega que correr perigo aumenta suas chances de cura. Zoey, uma mulher de 40 anos que está grávida e tem câncer, discorda do conselho médico que Cristina oferece.
Uma doença sexualmente transmissível surge e afeta muitos membros do hospital. Chefe Webber marca uma reunião. Izzie e Cristina se preocupam com a esposa de um paciente e com sua filha, que não concordam com o cuidado dele. Burke ameaça Bill, que é responsável por um diagnóstico suspeito. Quando Meredith e Derek ficam mais íntimos, uma surpresa é revelada.
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