Um ano se passou desde que House jogou o carro dentro da casa de Cuddy. Encontramos o médico passando um tempo atrás das grades no centro correcional de East New Jersey, sendo observado de perto pelo diretor da prisão. Quando um antagonista de House, líder de uma gangue, faz uma séria ameaça ao médico, ele solicita a ajuda de outro preso. Entretanto, quando um dos presos apresenta sintomas médicos pouco usuais, que aguçam sua curiosidade, House precisa ser criativo para tratar o paciente sem quebrar as regras da prisão. House conhece a Dra. Jessica Adams, uma jovem , inteligente e talentosa médica. Porém, quando eles se deparam com uma oportunidade controversa de diagnosticar a doença do paciente, Adams precisa escolher entre confiar no médico e colocar sua carreira em risco ou jogar conforme as regras.
Um visitante surpreendente faz a House uma oferta que ele não pode recusar, dando a oportunidade de ajudar o time do Princeton Plainsboro a tratar um paciente singular. Ele pode salvar a vida de um recebedor de órgãos tratado por Wilson. Apesar de voltar ao terreno familiar, House rapidamente percebe que muito mudou desde que ele saiu dali. O médico é forçado a trabalhar em um caso com a esperta, porém tímida residente Dra. Chi Park. Após vários tratamentos inconclusivos e com o tempo se esgotando, House e Park tem uma última opção: examinar o histórico médico do paciente, algo que pode comprometer o acordo de condicional feito pela prisão com o hospital. Enquanto isso, House faz um esforço para se reconectar com Wilson, apesar da fria recepção recebida.
Quando Benjamin (Wentworth Miller) sofre um colapso após fazer uma doação generosa e rara, House e a Dra. Chi Park se convencem que o ato extremamente altruísta pode indicar uma desordem médica mais profunda. Sem uma explicação definitiva para a perda de consciência e nenhuma resposta ao tratamento de Benjamin, House pressiona a Dra. Jessica Adams para doar seu tempo e inteligência em benefício do caso. Benjamin faz então uma oferta corajosa e perigosa, que pode salvar outra vida, porém prejudicar a sua própria. O time de médicos precisa diagnosticar a desordem antes que ele coloque sua vida na linha de fogo. Enquanto isso, Adams e Park testam a visão uma da outra a respeito de generosidade e gratidão, enquanto a Treze sofre com os conflitos e culpa, já que busca por felicidade pessoal acima de tudo.
Um CEO acaba misteriosamente doente apenas alguns dias antes de assinar um contrato que iria relocar toda a força de trabalho da companhia para a China. House tenta selar um contrato secreto com o paciente, mas quando as condições físicas dele pioram, o time deve lutar contra o relógio para salvar sua vida. Enquanto isso, Park se prepara para a audiência no comitê disciplinar do Princeton Plainsboro, presidido por Foreman. Uma busca nos riscos da empresa do paciente feita pela Dra. Adams revela seus sentimentos mais profundos a respeito de lealdade.
Um homem bastante respeitado em sua comunidade (Jamie Bamber) tem um colapso de uma hora para outra. No processo de diagnosticar sua doença, o time descobre que o paciente tem escondido segredos negros e desonestos a respeito de sua vida profissional e pessoal. Porém, quando o paciente confessa abertamente suas falhas para a família e para a comunidade, ele acaba comprometendo as chances de conseguir o tratamento médico apropriado. Enquanto isso, House não vai parar até manipular Taub a fazer um teste de DNA para provar que ele é o pai de suas duas filhas de seis meses cada, nascidas de mães diferentes.
Um adolescente que tentava seguir os passos do falecido pai como um apresentador é admitido no Princeton-Plainsboro com uma paralisia parcial. Quando procuram por um doador de medula compatível nos parentes próximos, a equipe descobre um perturbador segredo de família. Enquanto isso, House procura formas inusitadas para remover o monitor da prisão de sua canela, para que possa acompanhar uma luta de boxe na cidade de Atlantic City. Ao mesmo tempo, ele trata um paciente que está convencido de que sofre de diabetes. Para completar, Taub precisa tomar uma importante decisão quando sua ex-esposa Rachel conta que pretende mudar para o outro lado do país com a filha.
O grupo de médicos descobre que sua paciente de 14 anos está com outros problemas além da angúsia da adolescência, uma vez que seus sintomas estão piorando. Apesar da firme oposição de Foreman, House fica obcecado em resolver um caso peculiar da morte de uma criança de quatro anos, algo que o traz sérios problemas. Enquanto isso, Park tenta fazer com que Chase admita as razões por trás de sua recente obsessão em se arrumar.
No fall finale, um promotor sofre o que ele acredita ser uma parada cardíaca durante um interrogatório em que ele se encontra. O diagnóstico preliminar dos médicos é ansiedade extrema, porém quando Adams e Park investigam a casa do paciente e encontram um arsenal de armas escondido, eles chegam à conclusão de que o o promotor sofre de uma desordem psicológica muito pior. Enquanto isso, Wilson fica obcecado em provar que House está escondendo alguma coisa em sua casa, ao mesmo tempo em que Park aos poucos sai de sua concha e começa a se relacionar. Para completar, a falta de relações românticas de Foreman desperta a curiosidade de Taub e Chase.
Um paciente com Alzheimer visita o hospital Princeton Plainsboro para participar de um teste de uma nova droga contra a doença, porém acaba vomitando violentamente e tendo surtos explosivos em seu temperamento. A equipe começa o diagnóstico e acaba descobrindo um conflito matrimonial profundo entre o paciente e sua esposa. Enquanto isso, House e Foreman batem de frente, ao mesmo tempo em que Wilson trata um paciente que afirma estar em um casamento puro.
Uma adolescente desconhecida precisa de uma cirurgia que requer o consentimento de um adulto. House e Adams debatem a opção de chamar o serviço social, mas então a mãe da garota aparece. Enquanto isso, Taub não consegue se conectar com suas filhas, ao mesmo tempo em que House ameaça contar a todos sobre a relação de Foreman com uma mulher casada.
Quando um acidente violento envolvendo um paciente tem sérias consequências para um membro da equipe, House e os outros médicos são analisados pelo Dr. Walter Cofield (convidado especial Jeffrey Wright), ex-mentor de Foreman e agora o atual chefe de Neurologia do hospital. House e sua equipe relembram os detalhes do incidente dramático e que colocou suas vidas em risco, enquanto Cofield deve pesar os métodos pouco convencionais da equipe e sua habilidade de salvar vidas.
Chase cuida de uma paciente, Moira (Julie Mond), uma freira enclausurada que está prestes a mudar seus votos, e durante o tratamento, ele e Moira desenvolvem uma ligação única que testa a fé e razão de ambos. Mas quando a saúde de Moira deteriora e ela precisa de uma cirurgia arriscada, o julgamento de Chase fica comprometido. Enquanto isso, House e Taub tentam ficar sempre um passo a frente das peças que um prega no outro.
Um conselheiro matrimonial hospitalizado mostra um comportamento que contradiz sua mensagem motivacional sobre os papéis de cada gênero. Enquanto isso, House e sua esposa ucraniana de Green-card tentam convencer aos oficiais da imigração de que eles são um casal feliz. House decide nomear o novo líder da equipe.
House e sua equipe lutam para salvar um independente e bem sucedido homem cego, que é atingido por uma doença misteriosa um pouco antes de pedir a mão de sua namorada em casamento. Enquanto isso, a mãe de House inesperadamente chega ao Princeton Plainsboro para informá-lo sobre o seu novo companheiro.
A equipe trata de um veterano do exército acusado de traição após liberar informações confidenciais. A vida do paciente é colocada em risco quando ele recusa tratamento a menos que ele e seu irmão recebam informações sobre o seu falecido pai, um veterano de guerra, o que levanta questões sobre sua lealdade para com a sua família e com seu país. Enquanto isso, Adams suspeita que House esteja doente, e recruta Wilson e os outros membros da equipe para planejar uma intervenção e investigar sua doença.
House e sua equipe assumem o caso de um jogador da liga menor de hóquei de 22 anos que desmaiou depois de tossir sangue após uma briga no gelo. Enquanto isso, House deixa cair uma bomba em Wilson, e Chase se oferece para ajudar Park a mudar arranjo de vida.
House e sua equipe pegam o caso de um homem que começa a lacrimejar sangue. Enquanto isso, House está entrevistando para encontrar sua nova prostituta favorita, Emily, decidiu se casar e largar o negócio. Desesperado pelo “companheirismo” de Emily, House se une a sua “esposa” Dominika para sabotar o relacionamento de Emily.
Um garoto sonha que está sendo estrangulado e, quando acorda, não consegue respirar. Enquanto isso, os sonhos íntimos de Park, envolvendo colegas de trabalho, fazem com que todos questionem o significado de seus próprios desejos noturnos. Para completar, Dominika descobre um segredo que pode arruinar sua relação com House.
O time fica responsável pelo caso de Emily, uma garota de seis anos com vários problemas de saúde preexistentes. Para ajudá-la, eles precisam trabalhar em conjunto com a mãe da menina, que também é médica especializada na condição da filha. Além disso, o grupo também fica no meio das batalhas entre a mãe e o pai de Emily, que possuem visões contrárias ao que diz respeito ao tratamento da filha. Ao procurar na casa da família por pistas sobre a condição de Emily, o time percebe que a determinação de Elizabeth em curar sua filha pode ser exatamente o que a está prejudicando. Enquanto isso, House e Wilson tiram férias curtas.
A equipe pega o caso do Dr. Peter Treiber (Jamie Elman), um patologista no Hospital-Escola Princeton-Plainsboro que sabe demais sobre os médicos do hospital para confiar em qualquer deles. A única pessoa que ele respeita é House, que está misteriosamente desaparecido. Com House ausente, a equipe tem que descobrir como tratar Treiber, enquanto tentam fazê-lo acreditar que House está tomando todas as decisões.
A antiga funcionária do Princeton Plainsboro, Treze (Olivia Wilde), volta para um novo episódio. A equipe trabalha no caso de Derrick (convidado especial Skylar Astin), um estudante de faculdade de 19 anos que tem um misterioso sangramento no nariz durante o treino de líderes de torcida. A equipe descobre que seus problemas de saúde são provavelmente tanto psicológicos quanto fisiológicos. Possivelmente sofrendo de esquizofrenia, Derrick diz que ouve a voz de seu falecido irmão em sua mente. Enquanto isso, Foreman tenta uma diferente abordagem com House.
No emocionante fim de série, que é precedido por um episódio de retrospectiva da série com 1h de duração, o tratamento de um paciente viciado em drogas (ames Legros) faz com que House reavalie sua vida, seu futuro e seus próprios problemas pessoais.
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