Depois do emocionante fim da sexta temporada, em que House e Cuddy admitiram seus sentimentos, no início da sétima temporada as ramificações desses sentimentos são exploradas enquanto o novo casal tenta fazer um relacionamento de verdade funcionar. Enquanto isso, devido à doença de um colega, o Princeton Plainsboro fica sem um neurocirurgião, o que ameaça o status do hospital como Centro de Traumatismo. Enquanto a equipe corre para descobrir o que está acontecendo com o médico e curá-lo o quanto antes, eles descobrem que há muito mais escondido em seu diagnóstico que qualquer um poderia imaginar, obrigando-os a pedir ajuda a House. Ele, por sua vez, prefere se manter distante, deixando a equipe trabalhando sozinha.
Uma família tem sua filha doente e o filho prestes a morrer. A equipe deve descobrir o que está errado com a garota antes que seja tarde demais. House enfrenta um idoso e seu filho enquanto tenta se ajustar aos desafios de ter um relacionamento com um colega de trabalho.
Quando Alice (Irving), a autora de uma popular série de livros para crianças, sofre um derrame pouco antes de tentar se suicidar a equipe do Princeton Plainsboro enfrenta o desafio de avaliar suas condições de saúde e seu frágil estado psicológico. Incapaz de diagnosticar Alice, House fica motivado (pois é fã de seus livros), e está convencido de que a solução do mistério pode ser encontrado no livro mais recente de Alice. House leva Cuddy a um encontro duplo com Wilson e sua namorada, Sam (participação especial de Cynthia Watros) e faz uma descoberta que prova que a vida imita a arte quando o casal se compromete a fazer sacrifícios pelo bem do relacionamento.
Uma paciente chega ao Princeton Plainsboro sofrendo de vômitos incontroláveis. Durante seu tratamento, House e sua equipe fazem descobertas inesperadas a respeito de sua identidade e são obrigados a examinar seu histórico para descobrir a verdade sobre seu passado. Enquanto isso, House recepciona muito mal a mais nova contratação de Chase e uma visita da massagista de House acaba causando conflito entre ele e Cuddy.
Quando uma criança sofre com problemas respiratórios e falência renal, House e sua equipe precisam investigar o histórico médico da mãe para descobrir uma resposta. Eles chegam a um diagnóstico que força a mãe a colocar em risco não apenas a saúde de seu filho mas também a sua. Enquanto isso, Taub e Foreman devem encontrar uma nova médica para ocupar o lugar deixado por Thirteen. House e Wilson aprendem algumas coisas sobre paternidade quando tomam conta da filha de Cuddy.
Uma brilhante porém inexperiente estudante de medicina que Cuddy força House a contratar para substituir a vaga deixada por Treze. Em meio à corrida eleitoral pelo senado, o chefe da campanha (participação especial de Jack Coleman) de um candidato em New Jersey fica misteriosamente doente com falência nos rins e paralisia temporária. Quando uma revelação surpreendente é feita por sua assistente (participação especial de Pat Finn), House e sua equipe investigam a vida do candidato para obter novas pistas sobre a condição dele. Enquanto isso, Foreman descobre que Taub tem um passado em comum com Masters. Na tentativa de salvar a vida de seu paciente, House toma uma decisão que pode complicar seu relacionamento com Cuddy.
Um pote de medicamentos com mais 200 anos de idade encontrado nos restos de um navio naufragado vaza na mão de uma adolescente, e ela chega ao Princeton Plainsboro com sintomas semelhantes aos de varíola. O diretor do Centro de Controle de Doenças, o Dr. Dave Broda (participação especial de Dylan Baker), institui o trancamento do hospital e suspende a investigação de diagnósticos da equipe do Dr. House. Então Masters (convidada especial Amber Tamblyn) suspeita dos motivos de Broda e se convence de que a paciente está sofrendo de uma doença diferente. O pai da garota logo apresenta sintomas parecidos, e House é forçado a tomar uma decisão impensada que pode colocar sua própria vida em risco. Enquanto isso, Wilson e Sam consolam um paciente de quimioterapia de 6 anos de idade, o que os leva a repensar seu relacionamento.
Ciência e religião entram em conflito quando um homem (participação especial de Kuno Becker) chega ao Princeton Plainsboro após participar de uma encenação da crucificação de Jesus. Enquanto isso, Taub questiona sua esposa, Rachel, a respeito do relacionamento dela com um membro de um grupo de apoio a pessoas infiéis. A equipe participa do casamento de um colega de trabalho, onde o relacionamento entre Wilson e Sam toma um rumo inesperado.
Quando um homem se joga na linha do metrô para salvar uma desconhecida que caiu nos trilhos, ele miraculosamente emerge da cena sem machucado mas, sem aviso, entra em colapso. Tanto os funcionários do hospital quanto toda a cidade ficam tocados pela atitude do homem, mas quando a equipe começa a investigar seu diagnóstico eles descobrem que o ato heróico não foi capaz de transformar seus hábitos. Enquanto isso, House tenta evitar o jantar de aniversário de Cuddy com sua mãe, Arlene. Taub recebe atenção indesejada quando seu rosto estampa as propagandas do hospital. Enquanto ele e sua esposa voltam a ter intimidade, a perspectiva de Masters o faz perceber que é chegada a hora de refletir sobre seu casamento.
Um adolescente no começo da carreira militar sofre de sintomas peculiares depois de aguentar um treinamento intensivo e, misteriosamente, seu sargento também é admitido para tratamento, apresentando sintomas similares. Incapaz de encontrar a causa da doença que acomete os dois, a equipe busca por pistas no histórico médico da família do militar em treinamento. Masters e House descobrem uma ligação única entre o sargento e seu aprendiz. Enquanto isso, uma foto indecente de Chase é postada numa rede social na internet, depois que ele tem três diferentes encontros românticos, e Chase está determinado a descobrir qual garota está tentando envergonhá-lo publicamente. Sentindo que Cuddy está estressada quanto ao ingresso de sua filha Rachel numa pré-escola de prestígio, então House secretamente prepara Rachel para as entrevistas nas escolas e descobre uma vulnerabilidade para a menina.
Quando a mãe de Cuddy dá entrada no hospital, ela não deixa House tratá-la. Mas sua equipe trabalha no caso de qualquer maneira e descobre segredos que ela e sua outra filha esconderam de Cuddy. As questões éticas do caso incomodam a Dra. Masters mais do que o normal. Enquanto isso, Taub pega mais um emprego, de meio período, trabalhando como investigador médico para o irmão de Rachel, que é advogado.
Uma garçonete com uma memória extraordinária sofre de paralisia e sua recuperação sofre complicações por causa de um ressentimento que ela carrega contra sua irmã mais velha. Enquanto isso, House descobre a nova companhia secreta de Wilson quando tenta encontrar alguém para sair com ele. Foreman ajuda Taub num exame médico.
Depois que House traumatiza uma turma da quinta série com o relato de experiências médicas no Dia da Carreira, ele é mandado para a sala do diretor e dois estudantes lhe oferecem conselhos sentimentais.
Uma paciente chega ao Princeton Plainsboro após passar mal decido a uma alergia causada por exposição a um produto tóxico em seu trabalho. Durante o tratamento do paciente, House e sua equipe descobrem que a esposa do paciente ainda acredita que ele gerencia uma bem sucedida imobiliária. Enquanto isso, Chase e Masters dão lições sobre relacionamento um ao outro e Cuddy recebe um prêmio. Entretanto, House pode não comparecer à cerimônia de entrega do prêmio quando seu paciente o faz repensar sua felicidade e seu trabalho.
Cuddy recebe notícias impressionantes que a forçam a reavaliar suas prioridades, enquanto uma série de sonhos lhe mostram revelações acerca de seu relacionamento com House e de sua vida de forma geral. Enquanto House se preocupa com Cuddy, a equipe trata um adolescente problemática, cuja condição de saúde deteriorante e cicatrizes no corpo indicam que o problema pode não ser apenas físico.
A equipe cuida de um toureiro profissional que foi atacado por um touro. A equipe deve descobrir as causas por trás dos sintomas que estão desaparecendo e dos ataques epiléticos enquanto recebem as instruções de House via telefone, já que House está longe do hospital para resolver outros assuntos. Enquanto isso, Masters se apaixona por um paciente e Wilson e Cuddy se perguntam se House está deixando que o fim do relacionamento com Cuddy afete seu trabalho.
Um homem sem-teto com um histórico de abuso de drogas chega ao Princeton Plainsboro com queimaduras e cicatrizes em seu peito. Enquanto isso, Cuddy revela a Wilson que se sente culpada por ter terminado com House.
Treze esteve na prisão nos últimos meses, mas o verdadeiro mistério para House é descobrir o que ela fez para ir para lá. Quando ela sai da prisão, é pega de surpresa ao ver que ele a espera, e sem saber que ele tem vários planos para os dois cumprirem nos próximos dias. Enquanto House tenta retirar de Treze mais informações sobre seu crime, tentando resolver o mistério de sua prisão, eles vão até uma competição incomum de armas de batata e juntam forças para competir contra um rival muito mais jovem e confiante do que House. Durante a viagem, eles descobrem verdades e segredos um sobre o outro. No hospital, a equipe cuida de um professor de ciências acometido de uma doença respiratória. Quando a equipe entra em sua casa para buscar por mais pistas, descobrem que ele é um colecionador compulsivo. Mas na segunda visita a casa, eles descobrem algo chocante que se esconde entre as pilas de coisas estocadas. Enquanto isso, Taub tenta sair com novas pessoas, mas termina voltando aos seus velhos hábitos.
Masters vai encarar uma encruzilhada em sua carreira em seu último dia como estudante de medicina e terá que fazer a escolha entre seguir o caminho de ser cirurgiã ou aceitar oficialmente a rara oportunidade de trabalhar com House. Enquanto isso, a equipe trata de uma garota de 16 anos que inexplicavelmente teve um colapso poucos dias antes de embarcar numa ambiciosa viagem ao redor do mundo. Apesar do diagnóstico que muda a vida da paciente, a família dela insiste em colocá-la de volta ao mar para que ela quebre recordes com sua viagem. Mas, para a surpresa da equipe, incluindo de House, Masters toma uma decisão ousada quanto ao tratamento da paciente.
Depois de sofrer uma paralisia parcial enquanto está a procura de um amor perdido, o ganhador da loteria Cyrus Harry (convidado especial Donal Logue) é trazido para o Princeton Plainsboro para ser tratado por House e sua equipe. A mãe de Cuddy (convidada especial Candice Bergen) ameaça processar o hospital por má prática de medicina, colocando as licenças médicas de Cuddy e House em risco. Chase e Foreman fazem uma aposta que testa cada um deles de maneiras diferentes.
Quando House e Wilson apostam numa partida de boxe e discordam quanto ao resultado, Wilson dá ao amigo exatamente um dia para pagar a aposta ou provar que ele está errado. House pressiona o lutador (convidado especial Kevin Phillips) para ter mais informações que provem que ele está certo e termina tentando dar um novo ânimo ao lutador. Enquanto isso, a equipe começa a suspeitar que House pode ter outro tipo de problema com drogas.
Treze recebe a visita de uma amiga e ex-prisioneira (Amy Landecker), que chega em seu apartamento sem anunciar, precisando de tratamento médico urgente. Quando ela descobre que a amiga voltou a usar drogas, Treze promete não levá-la ao hospital onde os policiais poderiam encontrá-la. Então a médica se vira para Chase, pedindo desesperadamente por sua ajuda. Enquanto isso, House lida com uma informação arrasadora e Taub começa a aceitar uma notícia surpreendente.
Uma artista performática bem conhecida, Afsoun Hamidi (Shohreh Aghdashloo) é admitida ao hospital. Mas quando a equipe descobre que seus sintomas podem ter sido autoinfligidos como parte de um documentário que ela está fazendo para sua mais nova peça performática, eles começam a questionar se o tratamento é necessário e se eles não estão caindo nessa armadilha e participando da criação de sua obra de arte. Enquanto isso, uma situação faz com que House faça algo bastante inesperado, uma atitude que pode mudar permanentemente seu relacionamento com Cuddy e Wilson.
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