Há 21 anos, os irmãos Sam e Dean Winchester perderam sua mãe em um trágico e misterioso acidente, no qual as forças sobrenaturais — muito obscuras — estiveram envolvidas. Agora, eles percorrem o país num velho Chevy Impala 1967, em busca de atividades paranormais, lutando com demônios, fantasmas e monstros no caminho.
Dean (Jensen Ackles) é oprimido quando ele fica cara a cara com sua mãe, Mary Winchester (atriz convidadz Samantha Smith). Enquanto isso, Sam (Jared Padalecki) está lutando por sua vida depois de Toni, a mulher de Letras, atirar nele.
Dean (Jensen Ackles), Castiel (Misha Collins) e Mary (atriz convidada Samantha Smith) tem uma pista sobre Sam (Jared Padalecki) e partem para resgatá-lo. Dean fica desconfortável por Mary entrar numa zona de perigo, mas ela insiste em ir junto. Enquanto isso, Crowley (Mark A. Sheppard) é avisado que Lúcifer tomou conta do corpo de um rock star chamado Vince Vicente (ator convidado Rick Springfield)
Quando um bebê chorando morre em uma misteriosa casa abandonada, Mary, Sam e Dean decidem investigar. Enquanto isso, Castiel está caçando Lúcifer, e isso leva, a seu contragosto, uma parceria com Crowley.
Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) investigam um caso que os leva a uma família religiosa devota que vive fora da grade. Os irmãos percebem que os pais estão escondendo um grande segredo que poderia destruir todos eles. Enquanto isso, Dean se esforça para aceitar de Mary (atriz convidada Samantha Smith) sua última decisão.
Depois de saber que a alma de Adolf Hitler foi presa em 1930 num relógio de bolso de ouro, Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) devem agir rapidamente para impedir que um grupo de necromantes nazistas o ressuscitem.
Quando os caçadores se reúnem para celebrar a vida e a morte trágica de um dos seus, Sam (Jared Padalecki), Dean (Jensen Ackles) e Mary (atriz convidada Samantha Smith) devem agir quando um demônio começa a capturar caçadores, um por um.
Lucifer (Rick Springfield) percebe que sendo o rock star Vince Vincente, ele pode obter seus fãs para fazer o que quiser. Emocionado com este poder, Lúcifer organiza um concerto VIP em segredo, a fim de matar todos eles. Sam (Jared Padalecki), Dean (Jensen Ackles) e Castiel (Misha Collins) entram no ventre da indústria da música para tentar pará-lo.
A busca de Lúcifer por um receptáculo com poder e influência o coloca na Casa Branca. O presidente dos Estados Unidos (convidado estrela David Chisum), sem saber, faz um acordo com o diabo, levando Sam (Jared Padalecki), Dean (Jensen Ackles), Castiel (Misha Collins), Crowley (Mark A. Sheppard) e Rowena (Estrela Ruth Connell) a se juntarem para lutar contra o Senhor das Trevas.
Depois de serem presos pela tentativa de assassinato do presidente dos Estados Unidos, Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) devem encontrar uma saída de um centro de detenção subterrâneo administrado pelo governo no meio do nada. Determinada a encontrar seus filhos, Mary (estrela convidada Samantha Smith) e Castiel (Misha Collins) procuram ajuda de uma fonte improvável.
Lily Sunder (atriz convidada Alicia Witt) mergulha em magia negra, aprimorando seus poderes por mais de um século, esperando para se vingar de um bando de anjos que assassinaram sua família. Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) devem agir rapidamente para impedir que Castiel (Misha Collins) se torne sua próxima vítima.
Sam (Jared Padalecki) recruta Rowena (atriz convidada Ruth Connell) para ajuda-lo a rastrear um mundo antigo, uma poderosa família de bruxas depois que Dean (Jensen Ackles) é atingido por um feitiço que rapidamente vai apagando sua memória.
Mary (estrela convidada Samantha Smith) pede ajuda a Sam (Jared Padalecki), Dean (Jensen Ackles) e Castiel (Misha Collins) para um caso em que ela está trabalhando, mas não menciona que os Homens de Letras Britânicos estão envolvidos. Quando Mary é traída, tudo é revelado.
Quando Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) investigam um assassinato em um museu, eles descobrem que um fantasma de um navio mercador que afundou em 1723 pode estar no centro deste mistério. Após perceberem que “A Estrela” é o mesmo navio em que Gavin McLeod (estrela convidada Theo Devaney), filho do Crowley (Mark A. Sheppard), deveria estar à bordo, eles pedem a ajuda de Rowena (estrela convidada Ruth Connell) para achar Gavin. Kelly Kline (estrela convidada Courtney Ford), ainda grávida do bebê do Lúcifer, se refugia com um demônio depois que um anjo tenta matá-la.
A chance de acabar com um ninho de vampiros sai pela culatra quando o vampiro alfa aparece e vira o jogo contra Mary (estrela convidada Samantha Smith) e os Homens de Letras Britânicos, que estão fazendo o melhor para recrutar Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles).
Um ataque de um cão do inferno invisível em um parque de campismo leva Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) a investigar as circunstâncias misteriosas. Enquanto isso, dois dos demônios pessoais de Crowley (Mark A. Sheppard) descobrem o que ele tem escondido. Castiel (Misha Collins) obtem uma pista sobre Kelly Kline.
Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) conseguem encontrar o paradeiro de Kelly Kline (estrela convidada Courtney Ford). Mick (estrela convidada Adam Fergus) inesperadamente aparece no bunker e decide se juntar à caçada.
Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) investigam o caso de uma pessoa desaparecida em uma cidade pequena. A principal testemunha diz aos Winchesters que o agressor era um homem com a cabeça de bode. Sam e Dean não têm certeza se acreditam ou não na história, mas quando a testemunha desaparece, eles percebem que a cidade guarda um segredo sombrio.
Sam (Jared Padalecki) encontra uma maneira de parar o bebê do Lucifer (Mark Pellegrino), mas Castiel (Misha Collins) tem outra coisa em mente para Kelly (estrela convidada Courtney Ford). Dean (Jensen Ackles) fica furioso quando descobre que alguém roubou o Colt. Kelly toma uma decisão ousada sobre o futuro de seu bebê.
Alicia Banes (estrela convidada Kara Royster) pede ajuda para Mary (estrela convidada Samantha Smith) depois que sua mãe, Tasha (estrela convidada Alvina August), desaparece. Sam (Jared Padalecki) atende o telefone de Mary e, junto com Dean (Jensen Ackles), sai para ajudar Alicia e seu irmão gêmeo, Max (estrela convidada Kendrick Sampson), a encontrar sua mãe, que estava caçando uma bruxa poderosa. Enquanto isso, Mary começa a ter algumas dúvidas sobre os Homens de Letra Britânicos.
Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) ficam alarmados quando descobrem que caçadores estão sendo mortos em “acidentes” suspeitos por todo o país. Eles decidem que é melhor achar Mary (estrela convidada Samantha Smith) e garantir que ela está segura. Enquanto isso, Toni (estrela convidada Elizabeth Blackmore) está de volta aos Estados Unidos, e ela e Mary se enfrentam.
Pegos em uma situação perigosa, Sam (Jared Padalecki) e Dean (Jensen Ackles) só tem um ao outro para se apoiar. Enquanto isso, a luta entre os caçadores americanos e os Homens de Letra Britânicos chega à seu ápice.
Lúcifer (Mark Pellegrino) batalha contra Sam (Jared Padalecki), Dean (Jensen Ackles) e Castiel (Misha Collins) pelo controle de seu filho que está por vir.
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