A trama dos Agentes da S.H.I.E.L.D. passa-se depois da batalha de Nova Iorque no filme Os Vingadores. O agente Phil Coulson (Clark Gregg) – que foi cobaia no projeto T.A.H.I.T.I. e voltou a vida – organiza um pequeno grupo de agentes para resolver casos que ainda não foram classificados. A equipa consiste do correto agente Grant Ward (Brett Dalton), perito em combate e espionagem, da piloto e especialista em artes marciais agente Melinda May (Ming-Na Wen) e de cientistas brilhantes.
Após a Batalha de Nova York, a existência dos super-heróis e alienígenas não é mais segredo, o que significa que o mundo está tentando lidar com esta nova realidade. O agente Phil Coulson está de volta e de olho em um grupo misterioso chamado “The Rising Tide”. Para encontrar este inimigo desconhecido, ele organiza um pequeno e supersecreto grupo de agentes altamente treinados cuja primeira missão é encontrar um homem comum que ganhou poderes extraordinários, capazes que trazer consequências devastadoras.
Coulson encontra sem querer a Comandante Camilla Reyes quando ele e seus agentes viajam para o Peru para investigar um misterioso objeto.
Quando um brilhante cientista, Dr. Franklin Hall, é sequestrado, o agente Coulson e seus agentes precisam correr contra o tempo para localizá-lo. Skye é a única esperança, mas o time atinge seu limite quando o plano inteiro vira de cabeça para baixo.
O agente Coulson e a equipe S.H.I.E.L.D. tentam localizar uma mulher misteriosa que cometeu sozinha vários assaltos arriscados. Mas, quando a identidade dela é revelada, um segredo preocupante pode arruinar Coulson.
Uma garota ardilosa em um vestido florido pode ter a chave para o mistério que leva Coulson e sua equipe para a Ásia para resgatar um jovem com um poder incomum e perigoso. Skye tem um segredo que pode prejudicar seu relacionamento com a equipe, logo quando eles mais precisam dela.
Quando corpos flutuantes começam a aparecer, Coulson e os agentes da SHIELD devem caçar um assassino esquivo. Ninguém está a salvo, nem mesmo a equipe. Titus Welliver (Lost, Sons of Anarchy) vai reprisar seu papel de agente Blake, de “Marvel One-Shot: Item 47”, neste episódio.
Segredos perigosos estão sendo mantidos em segredo para o time de Coulson, portanto ele trabalha ao redor do sistema para salvar Ward e Fitz quando esses são enviados para uma missão secreta nível 8 que pode terminar em tragédia.
Como consequência dos eventos mostrados no filme “Thor 2: O Mundo Sombrio”, Coulson e os agentes da S.H.I.E.L.D. recolhem os pedaços — um que ameaça destruir um membro da equipe.
Coulson e seu time são assombrados por uma misteriosa força que ameaça destruir a todos. Apenas um segredo do passado de May pode salvá-los.
Coulson leva a guerra de volta ao Centipede, ao mesmo tempo em que traz Mike Peterson como reforço. Enquanto se aproximam da verdade, segredos surpreendentes são revelados e uma virada surpreendente ameaça o time.
Coulson descobre uma informação vital a respeito do mistério da sua morte. No entanto, com a Centopéia em busca de sangue, seu conhecimento pode custar a vida de um dos membros da equipe.
Coulson e May descobrem novas informações sobre o passado de Skye, enquanto a equipe é arrastada por uma tempestade na base da S.H.I.E.L.D.
Perseguindo intensamente os rastros de Clairvoyant, Coulson e sua equipe embarcam num trem misterioso que parece ter como destino a morte certa.
Coulson e seu time são assombrados por uma misteriosa força que ameaça destruir a todos. Apenas um segredo do passado de May pode salvá-los.
Coulson descobre uma informação vital a respeito do mistério da sua morte. No entanto, com a Centopéia em busca de sangue, seu conhecimento pode custar a vida de um dos membros da equipe.
Os agentes Garrett e Triplett estão de volta para ajudar a equipe de Coulson a rastrear o principal inimigo da S.H.I.E.L.D. – o Clarividente. Mas será que Deathlok irá destruir todos eles para proteger a identidade do seu mestre?
Coulson e sua equipe percebem que não podem confiar em ninguém e descobrem que há um traidor entre eles.
Como o coronel Glenn Talbot em seu encalço, Coulson e o time procuram refúgio no último lugar que alguém espera, onde eles começam a descobrir os mais perigosos segredos da S.H.I.E.L.D., algo capaz de destruir a todos.
Com seu mundo virado de cabeça para baixo, Coulson corre para salvar a vida de seu único e verdadeiro amor na medida em que o mistério sobre a sua violoncelista começa a ser revelado.
Justo quando não há ninguém mais em quem se possa confiar, a agente Maria Hill, de “Os Vingadores” e “Capitão América: O Soldado Invernal”, volta para se unir a Coulson, enquanto a S.H.I.E.L.D. é destruída ao redor deles.
A traição de Ward e os chocantes segredos da HYDRA são revelados enquanto a equipe de Coulson entra em uma missão secreta que não deixa ninguém escapar ileso.
Segredos sombrios são revelados ao mesmo tempo em que Coulson e seu time colocam tudo em risco para parar Garrett e as forças da HYDRA.
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