Ambientada em Nova York, Girls lança um olhar cômico sobre as humilhações e raros triunfos de um grupo de garotas com 20 e poucos anos. A série é centrada em Hannah, uma jovem escritora que trabalha em uma editora no SoHo, e suas amigas Jessa, uma professora e aspirante a artista, e Marnie, uma assistente de relações públicas que quer trabalhar com questões ambientais.
Enfrentando uma crise financeira, a até então mimada Hannah está em fase de questionamentos sobre a vida e seu sonho de ser escritora. A jovem busca consolo no excêntrico Adam e conta com as amigas Marnie, Jessa e Shoshanna para enfrentar os problemas naturais às mulheres de sua idade. No entanto, numa festa, ela passa dos limites e isso não vai ajudar em nada neste processo.
Hannah se preocupa com a eficácia das camisinhas quando ela percebe que Adam não é monógamo. Marnie, tentando de afastar de sua entediante vida amorosa, planeja um dia só com garotas em uma clínica enquanto Jessa tenta evitá-la.
Hannah se encontra com um ex-namorado da Universidade e fica sabendo que, entre outras coisas, ela pegou HPV. Marnie conhece um artista pretensioso através de seu chefe, e ele chama a atenção. Jessa consegue um emprego como babá.
Hannah recebe e envia mensagens de texto sensuais; Shoshanna se encontra com um garoto de seu acampamento de verão. Enquanto isso, a chefe de Hannah fica sensível no escritório; Ray e Charlie entram para bisbilhotar no apartamento das meninas.
Seguindo os conselhos de Jessa, Hannah decide melhorar sua história com sua chefe, enquanto Adam tem um conceito muito diferente de sua relação. Enquanto isso, Marnie e Charlie decidem avaliar seu relacionamento e Jesse quer reconquistar um ex.
Os pais de Hannah a fazem voar até Michigan para celebrar seu aniversário de 30 anos de casamento. Enquanto esperam que ela apareça, ela arruma outra coisa pra fazer e se encontra com velhos amigos da escola.
Na “melhor festa de todas” no Brooklyn, Hannah percebe um traço que define Adam. Marnie fica for a de si após ver Charlie; Jessa provoca um mensageiro misterioso enquanto Ray se transforma no espírito guia de Shoshanna em um momento de necessidade.
Hannah se aventura no mundo de Adam, para o melhor e pior. As recém desempregadas, Jessa e Marnie, em um momento de crise, se unem inesperadamente para encontrar um solteiro que não é o que parece.
Quando uma antiga colega de classe tem seu trabalho publicado, Hannah começa a trabalhar no Grumpy Café e faz uma leitura apresentada por um ex-professor. Marnie acha difícil apoiar Hannah emocional e financeiramente. Jessa enfrenta seu chefe.
Hannah começa a questionar o relacionamento com Adam; Jessa dá uma festa misteriosa e as garotas percebem que seus sonhos não são o que esperavam, Marnie faz as pazes com seu lado selvagem enquanto a originalidade de Shoshanna joga a seu favor.
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