A série, situada na Terra após a guerra causada pela chegada de alienígenas, acompanha Jeb Nolan (Grant Bowler) e seu retorno à cidade de St. Louis. Agora chamada de Defiance, o lugar serve como campo de refugiados onde vivem humanos e alienígenas civis. Rapidamente ele assume o controle do lugar, atuando como o xerife, enfrentando toda espécie de criminosos. Jeb tem como assistente a jovem Irisa (Stephanie Leonidas), uma guerreira alienígena da raça Irathients que ele adotou depois de matar seu pai.
Nolan e Irisa encontram um pedaço muito raro de Arktech, quando se deparam com um grupo de Irathients e num combate, acabam perdendo seu veiculo e Irisa é atingida por um tiro na fuga. Mas quando tudo parece perdido, os dois são acolhidos em Defiance (antiga Saint Louis). Quando a cidade esta prestes a ser atacada por um exercito Volge, Nolan é o único que saberá como impedir que isso aconteça, terá de se juntar aos guardiões e salvar a cidade.
Nolan e Datak entram em conflito devido a um antigo ritual. Rafe e Nolan vão para a subterrânea St. Louis, enquanto procuram um fugitivo.
Ao investigar os viciosos ataques de Hellbugs, Nolan e Irisa percebem que estão ligados aos Irathient Spirit Raiders que vieram para a cidade. Irisa é forçada a enfrentar um poder perturbador.
Kenya está entre as várias pessoas que são misteriosamente raptadas. Entretanto, Rafe tenta determinar quem deu ao seu filho que morreu, o dispositivo de ouro que pode ter levado à morte dele.
Amanda e Nolan tombam um transporte através das Badlands. Quando um estranho chega em Defiance, Irisa deve confrontar seu passado.
Um Amigo de Guerra de Nolan chega em Defiance para perseguir um traficante de armas Castithan.
Defiance é atingida por uma chuva de destroços, obrigando seus moradores a ficarem em casa, onde terão de desenvolver relações entre si.
Após a grande tempestade de destroços, Nolan e Tommy encontram um astronauta americano que esteve em um sono induzido por várias décadas.
Uma misteriosa praga trazida pelos Irathients atinge Defiance, mas afeta apenas a raça humana. Os moradores de Defiance da raça Irathient serão colocados em quarentena por serem imunes ao vírus.
A cidade de Defiance fica chocada quando o corpo de Hunter Bell, um proeminente empresário que desapareceu há quase seis anos, é descoberto escondido no NeedWant. Nolan e Tommy lideraram uma investigação que descobre os segredos de muitos cidadãos de Defiance, causando agitação na véspera do casamento de Alak e Christie.
A campanha para prefeito de Amanda é ameaçada quando Nolan está envolvido em um acidente na véspera da eleição, o que levou a cidade a questionar a decisão de renomeá-la como prefeita de Defiance.
Os cidadãos de Defiance se preparam para dar seus votos para eleger o novo prefeito. Nolan é violentamente confrontando com seu passado; Irisa deve decidir se quer ou não, abraçar seu destino
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A busca de Nolan por Irisa o leva para Los Angeles. A República da Terra elege Pottinger, um líder carismático e ambicioso, como prefeito de Defiance. Amanda ainda tenta descobrir o paradeiro de sua irmã.
Irisa é presa ao retornar a Defiance, mas o prefeito Pottinger dá a chance de libertá-la caso Nolan capture os responsáveis pela explosão que quase o matou.
Nolan está preocupado com Irisa, que continua a ter visões assustadoras. Os negócios da família Tarr prosperam nas mãos de Stahma, enquanto seu marido Datak permanece preso.
Abalado após sua caravana ser atacada, o prefeito Pottinger ordena que Nolan persiga e mate os responsáveis.
Amanda é aterrorizada por um homem misterioso. E as razões por trás de suas experiências assustadoras, têm implicações não apenas para si, mas também para o prefeito Pottinger e Doc Yewl.
Após a queda de um Arkfall, Pottinger recruta Nolan para liderar o resgate do artefato. A missão secreta coloca a todos em perigo quando encontram uma raça alienígena nunca antes vista.
Datak é incriminado por um assassinato bizarro e contará com uma ajuda de um aliado inesperado. Irisa descobre mais sobre seu destino após um misterioso encontro.
Amanda fica chocada ao descobrir que sua irmã Kenya, está viva e é mantida refém. Nolan interroga um espião do coletivo Votanis para tentar prevenir um catastrófico ataque a Nova York.
O surpreendente retorno de Kenya faz com que ondas de choque atinjam Defiance. Stahma tenta harmonizar a aparência de Kenya, enquanto Doc Yewll trabalha para esconder seu terrível segredo.
Nolan e Rafe correm contra o relógio para resgatar Amanda e Pottinger, que estão presos em uma mina prestes a desabar.
Com Nolan ocupado na busca por Irisa, Amanda é forçada a tomar interinamente o posto de chefe da lei quando o assassinato de um membro da comunidade abala Defiance.
Nolan tenta salvar Tommy e impedir que Irina use seus poderes para destruição. Em Defiance, Amanda descobre a verdade sobre o assassinato de sua irmã.
Com os poderes de Irisa se tornando uma ameaça, Nolan precisa protegê-la de seus antigos amigos e da República da Terra, ao mesmo tempo que luta para resgatá-la das garras da Kaziri.
Nolan e Irisa são resgatados do confinamento subterrâneo a tempo de descobrirem que forças do inimigo estão chegando à cidade.
Para prevenir uma crise diplomática de causar caos na cidade, Nolan e Irisa devem ajudar uma raça aliem misteriosa conhecida como Omec.
Amanda negocia sobre o futuro de Defiance com os Omec. Enquanto isso, os Tarrs retornam, e se encontram divididos entre humanos, os Omec, e os Votanis.
Berlin investiga um bombardeio aos Votanis, no coração de Defiance. Enquanto isso, a relação clandestina entre Stahma e o líder misterioso dos Omec, T’evgin, toma novos rumos.
Precisando de ajuda, Amanda e Doc Yewll devem convocar os Omec. Enquanto isso, Datak e Stahma criam um plano contra o general dos Votanis, Rahm Tak.
Nolan e Berlin perseguem os Tarrs e Alak enfrenta seu futuro como um pai.
Um traficante de armas visita Defiance e causa mudanças, o que divide Amanda, Nolan e Berlin. Nolan recruta a milícia para lutar contra o exército Votanis.
Defiance está cercada e Nolan, Amanda, Irisa e a milícia defendem a cidade contra os Votanis. Enquanto isso, Datak toma uma decisão importante e Stahma faz uma viagem inesperada.
Após um assassinato macabro, Nolan e Irisa caçam um monstro pouco usual. Ao mesmo tempo, Doc Yewll investiga a vítima.
Apesar da desconfiança de Nolan, Amanda recebem uma delegação Votanis em Defiance. Enquanto isso, a chegada de uma pessoa inesperada testa a lealdade de Stahma.
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